在老百姓心目中,“癌症”几乎就是“绝症”的同义词,而发生在脑子里的癌症就更可怕了。脑胶质瘤(俗称脑癌)就是长在大脑内的一种恶性程度很高的肿瘤。据国外统计,它占到了原发性中枢系统恶性肿瘤的70%。恶性胶质瘤的年发生率为0.005%。在美国,每年有超过14000的新发病人被诊断为恶性胶质瘤。由于该疾病的发病机理仍不清楚,其治疗一直没有重大突破。研究对胶质瘤有效的治疗手段,是神经外科学的热点之一。

  胶质瘤诊断和治疗原则

  胶质瘤在发生之初,通常并没有典型的症状,不痛也不痒。随着肿瘤的不断增大,患者会表现出颅内压升高的症状(头痛、呕吐等),癫痫发作,或和肿瘤大小及部位相关的局部神经功能障碍表现(如一侧肢体无力,失语等)。多数患者在此时才来医院就诊,通过CT和MRI的检查,就可以发现病灶。

  一旦确诊了胶质瘤,在条件允许的情况下,要尽可能在安全前提下进行最大程度的切除。已有证据表明,肿瘤切除的程度与患者的生存时间有明确的关联,采用显微外科技术切除98%以上的肿瘤,可明显延长患者的生存时间并改善预后,这种方法对复发的脑胶质瘤也有相同的作用。但并不是所有的肿瘤都适合进行大范围的手术切除,医生应根据患者病变的部位、病变累及范围、年龄、全身状况和神经功能状态进行综合评估,做出最有利于患者的选择。

  低级别的胶质瘤通过手术完全切除后,可以不加用额外的治疗方案,只需要在最初5年内每半年作一次MRI,之后每年做一次,密切观察随访就可以。对于没有完全切除的患者,可接受体外分次放疗,化疗也是一种选择。当发现肿瘤复发时,对可切除的病灶推荐行手术切除,如果患者既往接受过分次体外放疗,术后可辅以化学治疗。

  高级别胶质瘤在手术切除后,应当接受辅助放化疗,放疗可杀灭或抑制术后残留于切除范围周边的肿瘤细胞,延长肿瘤复发时间及生存期。已有充分证据显示,胶质母细胞瘤病人外科手术后辅以放疗与仅用手术治疗相比,患者生存期可从3~4个月增加到7~12个月,因此分割外放射治疗已经成为恶性脑胶质瘤的标准疗法。目前常用的化疗药物有亚硝脲类(BCNU、CCNU)、鬼臼甲叉甙类。对于多形性胶质母细胞瘤病人,有证据强烈支持在术后放疗的同时每日用替莫唑胺协同治疗,后加用较大剂量6个月的替莫唑胺。

  尽管有上述规范化治疗的基础,但是几乎所有的恶性胶质瘤最后都要复发。对于胶质母细胞瘤,放疗与替莫唑胺治疗后到复发的中位时间位6.9个月。一旦发现肿瘤复发,就要根据以下因素决定治疗方案:病人年龄、体力状态(KPS评分)、组织学类型,初次治疗的反应,初诊时间,肿瘤复发是局灶性还是弥散性。若肿瘤是局部复发,可再次行切除术,再行后续治疗。若局部复发肿瘤无法切除或手术风险太大,可使用系统化疗(替莫唑胺或亚硝脲为基础)或考虑再次放疗。若肿瘤呈弥散性复发或多处复发,推荐系统性化疗。

  多项研究表明,贝伐单抗能够选择性抑制新生血管形成。在近年的数十项II期临床研究中,贝伐单抗和拓扑异构酶I抑制剂伊立替康联用,患者的治疗应答率显著提升,无进展生存期和总生存期也有延长。因此,美国FDA在2009年5月快速批准贝伐单抗用于复发恶性胶质瘤患者的治疗(单药治疗)。其他对复发性胶质瘤的化疗药物还包括亚硝脲、卡铂、甲基苄肼与足叶乙苷等,其中亚硝脲有一些效果,对复发性胶质母细胞瘤病人能延长约8周的中位生存期。

  脑胶质瘤新的研究进展

  影像学的发展已经成为脑胶质瘤诊断和治疗的重要依据。近年来,功能磁共振技术的广泛应用既为脑胶质瘤定位和定性诊断以及鉴别诊断提供了参考,而且对随访过程中肿瘤的进展和疗效的评价提供了确切的证据。磁共振波谱(MRS)分析可评估肿瘤与正常脑组织的代谢差异,区分肿瘤术后瘢痕、肿瘤复发及放射性坏死;多体素MRS有望对胶质瘤范围进行较准确的定位,用以指导临床活检、手术及放疗;磁共振灌注成像(PWI)可反应肿瘤内脑血流容积,有利于区分肿瘤术后瘢痕、肿瘤复发及放射性坏死;磁共振弥散成像(DWI)及弥散张量成像(DTI)有利于评价肿瘤的侵袭状况,后者能够准确评价脑肿瘤生长与邻近白质纤维束的空间解剖关系。BOLD-fMRI可在术前进行功能区定位,明确肿瘤与重要功能区的关系;PET或SPECT扫描有助于鉴别肿瘤与放射性坏死,对肿瘤分级和活检定位也有帮助;功能MRI(fMRI)的DTI技术和BOLD技术结合术中导航,可在肿瘤切除过程中对最大限度保护功能组织起到良好的保障作用。

  术中唤醒麻醉技术近年来在国内也得到了发展,它能够使术中的病人在清醒状态下接受刺激,从而判断和定位脑功能区;术中皮质或皮质下直接电刺激是目前最准确和可信的功能区定位方法,可以实时确定运动、感觉、语言等脑功能的部位。这对脑胶质瘤在安全前提下的全切除起到了积极的推动作用。

  恶性胶质瘤具有原位复发的特点,且90%发生在距原发灶2cm的范围内,优化局部放疗方案是治疗的焦点。近来,多种剂量分割方法、多种放疗方式(立体定向外科、三维适形放疗、调强放疗、间质内近距离放疗等)以及新放疗设备的应用已经在一定程度上提高了放疗的效果。

  化疗的作用在近年的研究中也得到了肯定。欧洲癌症研究治疗组织(EORTC)和加拿大国立癌症研究院(NCIC)的大规模Ⅲ期临床试验证实,替莫唑胺(TMZ)联合同步放疗后继以6周期TMZ辅助化疗可延长生存期,2年生存率由10.4%提高到26.5%,证明TMZ联合放疗较单纯放疗可明显提高疗效,5年的随访结果也支持这一观点。值得注意是:MGMT(O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶),一种DNA修复酶,其启动子甲基化或蛋白表达阴性的肿瘤对烷化剂化疗药物(如替莫唑胺、ACNU、BCNU、CCNU等)敏感,反之则对烷化剂耐药;细胞增殖活性标记物MIB-1(即Ki-67抗原),为一种细胞增殖的核抗原,其增殖指数与肿瘤的分化程度、浸润或转移及预后有密切关系,是判断肿瘤预后的重要参考指标之一。研究还发现1p/19q杂合性缺失的少枝胶质细胞瘤患者对烷化剂化疗敏感,并预示患者有较好的预后,这对提高脑胶质瘤患者的个体化治疗和改善预后有重要意义。

  脑胶质瘤的发生和发展涉及到许多癌基因的扩增、抑癌基因的失活以及一些重要的信号转导通路的异常,这些分子水平的改变直接影响到了肿瘤细胞的增殖、凋亡、侵袭、血管生成等一系列生物学行为。对这些重要通路或蛋白进行干预,也可以起到抑制肿瘤细胞生长分化的作用。靶向血小板衍生的生长因子/受体(PDGF/PDGFR)、靶向血管内皮生长因子/受体(VEGF/VEGFR)、靶向表皮生长因子受体(EGFR)和靶向基质金属蛋白酶(MMP)等蛋白的药物在临床前研究中均取得了较好的效果,目前已经进入临床研究,但尚缺乏大规模的临床对照研究,这些药物有望在将来用于胶质瘤患者。

  尽管采用上述综合治疗的方法仍不能治愈恶性脑胶质瘤,但近年来,人们已经在胶质瘤的发病机理及治疗方面的研究取得了一定进展。恶性胶质瘤患者最主要的不良预后因素是高龄,组织学类型为胶质母细胞瘤、KPS评分低与肿瘤无法全切。目前,人们正在研究肿瘤的生物学和基因学上的改变,以便提供其他的预后因素并指导最佳治疗的选择。随着对肿瘤分子病理的不断认识,人们将很有可能根据肿瘤基因型的不同来选择针对各自最有效的治疗方法。这些认识上的进步为恶性胶质瘤的有效治疗提供光明的前景。