王金武 芮碧宇 李琦 郭尚春

  功能性电刺激疗法是使用低频电流刺激失去神经控制的神经、肌肉及其他靶器官,达到防止肌肉萎缩、促进神经再生、缓解疼痛、改善器官及肢体功能的方法;而植入式神经电刺激系统的基础研究,将有助于因脊髓损伤导致的瘫痪、周期性偏头痛等疑难杂症的治疗,造福于患者。

  电刺激是通过发送刺激波来实现治疗目的的,其基本参数包括强度、频率、波型和波宽以及波间间隔、刺激方式、刺激时间和间隔时间。不同的刺激参数对不同组织的作用不同,即使刺激参数相同而神经损伤程度不同,产生的疗效是有区别的,但目前尚无针对这两方面的系统研究。而神经损伤的恢复是一个慢性生理过程,包括利用各种周围神经损伤动物模型研究不同刺激参数及刺激方式下机体组织的反应,以及神经损伤后早、中、晚期刺激参数的变化对于更好的应用电刺激意义重大。

  电刺激可与生物体内肌电活动发生相互作用,即电刺激后动物体内会发生一系列变化,包括形态学改变、细胞因子的表达差异和电生理改变等。因此,通过建立周围神经损伤动物模型,研究功能性电刺激对神经肌肉的结构、功能及局部代谢水平的影响,可为临床应用电刺激治疗此类患者奠定基础,并为合适刺激参数的确定提供医学参数。

  电刺激的基本原理

  众所周知,电刺激是通过其刺激波对神经细胞的作用来实现其治疗目的的。神经细胞的电兴奋性来源于细胞膜对钠离子、钾离子和氯离子的通透性不同,细胞的静息电位则由电荷平衡时细胞内外的各离子浓度所决定。受到电刺激后,细胞膜对上述离子的通透性发生变化,导致膜电位产生突变,形成一个动作电位。

  在电刺激中,我们利用神经细胞对电刺激的响应来传递外加的人工控制信号。通过外电流的作用,神经细胞能产生一个与自然激发引起的动作电位完全一样的神经冲动,使其支配的肌肉纤维产生收缩,从而获得运动的效果,防止肌肉的废用性萎缩。同时,由于神经细胞的内分泌作用,在电刺激的作用下,可以产生一系列细胞因子促进神经生长或缓解疼痛。

  然而,由于神经细胞对电刺激的响应是由其跨膜电位的阈值所决定,阈值之下的电刺激只能使细胞膜产生去极化作用。只有当刺激强度达到阈值时,才会激发一个动作电位,因此,刺激波的基本参数可以直接影响电刺激效果。

  刺激参数的选择

  前文提到,各种不同刺激参数及刺激方式下机体组织的反应不尽相同,因而起到的治疗效果也有差异,针对周围神经损伤所引发的不同症状,选择合适的电刺激参数,对于更好的应用电刺激意义重大。

  治疗周围神经慢性病理性疼痛方面,频率2-160Hz、波宽9-350μs的刺激波,可激活脊髓的阿片样受体、α2受体以及5-HT受体,以上递质均与镇痛作用相关,同时电刺激的热效应能降低感觉神经的兴奋性,达到协同镇痛效果。采用变频或选择不同的电流强度,可以使电刺激产生多种变换刺激,从而导致中枢神经系统分泌足够的镇痛物质,达到治疗效果。

  促进肌肉收缩、防止肌萎缩方面,电刺激主要通过周围机制对失神经骨骼肌起作用。在刺激过程中电极下运动神经元轴突除极化,以非生理方式激活运动复合体,部分失神经肌组织因刺激阈值较高而未被激活,长脉宽(1ms)和高频(100Hz)电刺激可诱发感觉冲动,激活中枢机制,使其与周围机制共同招募运动神经元,使得更多的运动单位产生收缩,从而防止肌肉萎缩。

  对于各种波型对刺激效果的影响,相关研究表明,使用单向波形刺激神经会引起周围肌肉组织的损伤;而采用电荷平衡的双向刺激波形能减少肌肉组织损伤,甚至可以避免组织损伤,具有更广的治疗范围。据我们课题组与美国克利夫兰临床医疗中心最新合作的研究成果显示,该波形同时具有协调周围效应器和中枢神经的双重效应。

  然而,长时间超强伤害性电刺激对周围神经的安全性值得关注。损伤性的电刺激波幅和频率对神经连续刺激一段时间后,髓纤维有发生“早期轴突退变”(EAD)现象,组织学表现为:髓鞘崩解、塌入轴突间隙、形成髓鞘卵圆体。为了探讨不同的电刺激参数对周围神经电学损害的影响,我们及其他一些学者的研究均证实,治疗性电刺激(低于伤害性电刺激)对所有动物均没有造成功能损害。

  虽然目前对于电刺激治疗周围神经损伤的研究较多,但在上述各项研究中,对于强度、频率和脉宽三大控制因素对局部组织影响的相关报道仍较少,且研究未深入细化。这给研究者在刺激参数选择上带来一定的困难。

  植入式电刺激系统

  门诊常会看到这样的病人,35岁左右的办公室白领或者是驾车一族。自述颈肩部疼痛不适,偶伴头晕、眼胀。平日睡眠质量较差,注意力不易集中,严重者甚至影响到日常工作及生活。去医院就诊,检查结果多无阳性发现,经X线摄片显示多为颈椎退行性改变。于是逢人便称自己得了“颈椎病”或“肩周炎”。疼痛发作时除了依靠止痛药物或膏药外无更好办法。

  事实上,颈肩痛的原因比较多,除了颈椎病和肩周疾患以外,还有一个更为常见的原因,医学上称为肌紧张源性颈肩痛或“椎孔外颈神经卡压综合征”。是由于椎孔外颈神经(包括交感神经)、血管等出椎间孔后,在颈部纵横交错的肌肉之间走行,更易受颈部软组织压迫引起的颈肩背部疼痛、手麻、肌萎等一系列疾患的总称,是一种十分常见的疾病。

  我们课题组在对该病进行十余年研究基础上,利用植入式电刺激器成功地在大鼠颈部复制出类似人类肌源性颈肩痛的疾病模型,在国际上率先提出颈神经后支(支配颈椎关节突关节的颈神经分支)受激是产生椎孔外颈神经卡压综合征的最常见原因之一,并利用植入式电刺激器测出颈部肌肉强直性、治疗性电刺激参数方程;同时利用坐骨神经损伤模型获得了神经电刺激治疗周围神经损伤的特异性参数,从而为可调控植入式神经肌肉电刺激系统的国产化打下了基础。

  植入式电刺激系统研究现状

  植入式神经电刺激系统在过去十年中一直是国际神经假体研究领域的一大热点,并且在脊髓损伤患者的肢体功能恢复、膀胱控制排尿以及脑部深部电刺激(DBS)等诸多领域均取得了巨大的进展。这些进展是建立在科学的神经刺激技术、植入刺激器技术、体外控制和传感器技术飞速发展基础之上的。神经之间的接口可兴奋组织和提供准确的控制;而分布式系统和大脑植入控制接口目前正在开发,将提供更大的灵活性,在同一病人可同时控制多个功能(例如,手功能和膀胱控制,呼吸和肠道控制)。

  生物医学微系统的小型化和精密化为植入式神经电刺激系统的发展提供了契机。近几年来,随着微电子技术的快速发展,集成电路的特征尺寸已进入0.1μm左右的深亚微米阶段,电路的规模从超大规模发展到了芯片系统。相应地,植入式神经电刺激器的设计也开始朝着以芯片系统为核心,实现与神经信号检测处理电路和神经电刺激电路混合集成或单片集成的方向发展。这种基于芯片系统的设计将使植入式神经电刺激系统具有更小的体积、更低的功耗、更高的可靠性和智能化功能,进而允许植入更小的空间,实施更精确、协调的治疗或控制。

  神经细胞的电活动是人体信息传递的基本方式,外加电刺激也能进行类似的信息传递,研究和临床试验都证明了神经假体在恢复脊髓损伤残疾患者的部分功能方面有显著的疗效,是康复工程中很有应用前景的技术。可以预见,研究人员和康复医务人员的密切配合将使神经假体发展得更快,具有更广泛的应用。

  [作者单位:王金武为上海交大医学院附属第九人民医院,其余为上海交大附属第六人民医院]

  [责任编辑:则鸣]